文/淡水馬偕紀念醫院醫學研究部研究助理柯俊銓
訪談主題期刊：L-Carnitine ameliorates congenital myopathy in a tropomyosin 3 de novo mutation transgenic zebrafish. J Biomed Sci . 2021;28(1):8.
先天性肌肉病變（Congenital Myopathy, CM）是一種肌肉疾病，好發於出生或青少年時期，其特徵是肌肉無力和肌肉張力低下。先天性肌肉病變在臨床上分為兩大類：一類為先天性肌肉營養不良（Congenital Muscle Dystrophy），另一類為相對良性的非進行性先天性肌肉病變，多數病情進展緩慢，在肌肉組織的病理學檢查中可發現肌肉具有特殊病變。此項病變的類型甚多，在臨床及遺傳上異質性相當高，而旋轉肌凝蛋白3（Tropomyosin 3,TPM3）基因為其中之一。
旋轉肌凝蛋白變異致先天肌肉病變
骨骼肌由許多肌原纖維組成，以肌節作為單一功能單位，每個肌節由粗肌絲與細肌絲組成。粗肌絲由肌凝蛋白組成，細肌絲由肌動蛋白組成。細肌絲的結構就像兩條纏繞一起的珍珠項鍊，每顆珍珠就是肌動蛋白，纏繞在珍珠前面的繩狀結構是旋轉肌凝蛋白（Tropomyosin, TPM），繩狀結構上有三種旋轉素（Troponin, Tn），分別為Troponin T（結合旋轉肌凝蛋白）、Troponin C（結合鈣離子Ca2+）、Troponin I（覆蓋肌動蛋白與肌凝蛋白的結合部位）。
當肌肉放鬆時，細肌絲上的旋轉肌凝蛋白會覆蓋住肌動蛋白導致粗肌絲無法與之結合；當細胞質中的鈣離子濃度增加，鈣離子與旋轉素結合使其形狀改變並促成旋轉肌凝蛋白移動暴露出肌動蛋白上的結合處，使粗肌絲與細肌絲結合產生橫橋機制（Cross-bridge）造成肌肉收縮。由此可知，當旋轉肌凝蛋白3基因出現異常時，造成旋轉肌凝蛋白變異，進而導致肌肉收縮異常。
旋轉肌凝蛋白3的新生突變—E151G
此篇研究的開端來自於高雄醫學大學校長鐘育志的全新發現，身為小兒科醫師的鐘校長偶然從一名患有先天性肌肉病變的男孩身上，鑑定出TPM3（E151G）的新生突變（de novo mutation, DNMs,個體自發產生的基因突變，並非來自父母），過去研究僅發現類型為TPM3 （E151A）的突變。
為了近一步證實TPM3（E151G）的新生突變是否為先天性肌肉病變的原因，許博睿醫檢師與國家衛生研究院分子與基因醫學研究所研究員喻秋華博士及清大生物科技研究所汪宏達教授合作，利用斑馬魚模式執行相關研究，並試圖尋找可改善病症之藥物。
許博睿醫檢師與研究團隊發現，一些TPM3（E151G）突變型轉基因魚沒有尾巴或具有彎曲的身體，其肌肉組織化學染色顯示，TPM3（E151G）突變使其呈現肌纖維類型不均衡。團隊並在中央研究院臨海研究站曾庸哲博士協助下，利用泳動機（Swim tunnel）確認TPM3（E151G）突變型轉基因魚的肌肉耐力顯著低下，同時也發現有粒線體（Mitochondrion）功能衰退的問題，證實旋轉肌凝蛋白3的E151G新生突變會造成先天性肌肉病變。
左旋肉鹼有助改善脂肪酸代謝失調
團隊進一步透過斑馬魚模式平台進行多種藥物試驗，發現左旋肉鹼（L-Carnitine）可恢復TPM3（E151G）突變型轉基因斑馬魚的粒線體功能、改善脂肪酸代謝失調，增加ATP以提高肌肉表現，使其游泳速度及肌耐力獲得明顯改善。
由於左旋肉鹼是脂肪代謝過程中的一種關鍵物質，負責轉運長鏈脂肪酸（Long Chain Fatty Acid, LCFA）進入粒線體，氧化分解後生產能量。反之，當任何一個環節出現問題時，脂肪酸會堆積在細胞內，其代謝物累積在粒線體中無法利用，使身體所需能量匱乏，繼而出現疲勞、肌肉無力、肥胖、血脂升高等現象。
此外，團隊透過RNAseq全基因表達分析肌肉樣本，發現TPM3（E151G）突變型轉基因斑馬魚的基因缺陷會干擾鈣離子通道的運作，使其細胞膜上的鈉、鉀和鈣離子通道途徑的基因表現量顯著降低。可喜的是，研究發現透過左旋肉鹼治療可以挽救其基因表現。
相對便宜好取得 先天性肌肉病變家庭的福音
先天性肌肉病變屬於罕見疾病，其藥物開發及研究資源相較其他疾病嚴重匱乏。罕見疾病的藥物市場需求過低，加上藥物開發難度甚高，其昂貴的醫療費用對罕見疾病家庭來說猶如泰山壓頂。
由於左旋肉鹼與脂肪代謝有關，長期以來被廠商包裝成減肥健康食品（肌肉優先利用能量為醣類，新陳代謝提高後才開始代謝脂肪），相較之下，左旋肉鹼價格便宜且方便獲取。許博睿醫檢師在訪談間表示，此研究成果的重大價值在於有助降低先天性肌肉病變患者家庭的醫藥負擔，實為一大福音。
左旋肉鹼是肉鹼中具有生物活性的化合物，在人體裡必須藉由離胺酸、甲硫胺酸合成，可藉由飲食攝取紅肉（豬牛羊等）、乳製品、豆類、酪梨等來補充。研究結果亦發現，左旋肉鹼從年幼時期開始補充能有最大效果，成年後補充的效果並不明顯，呼籲家長積極就醫諮詢，把握罕病兒治療的黃金時機。
「強者應該擔待弱者的軟弱，不求自己的喜悅。」《羅馬書 15:1》，許博睿醫檢師在研究的道路上以其力量為弱勢罕見疾病族群盡心盡力，勇於背負上帝賦予的重擔，值得讚美。◎