文／淡水馬偕紀念醫院醫學研究部研究助理柯俊銓
訪談主題期刊：Blocking the GITR-GITRL pathway to overcome resistance to therapy in sarcomatoid malignant pleural mesothelioma. Commun Biol . 2021;4(1):914.
惡性胸膜間皮瘤（Malignant Pleural Mesothelioma, MPM）是一種暴露於充滿石綿環境下所引起的罕見癌症，常見暴露石棉的主要情況有三類：天然環境、職業操作與建築施工。第一類是在石棉與類似礦物的分佈地區，第二類是在未做好防護措施的石棉開採工與石棉相關產品生產工人身上，第三類則是遍及民生環境的建築材料，影響最為嚴重。
因為石棉具有絕緣、絕熱、隔音、耐高溫、耐酸鹼、耐腐蝕和耐磨等特性，從前舉凡建築材料（石棉瓦、水泥管、地磚、防火門、隔音板、屋頂用覆蓋毯）、紡織產品（防火毛毯、手套、戲院銀幕、窗簾）、防漏劑塗料（車輛本體塗裝、屋頂防漏塗裝）、摩擦物質（煞車來令片、離合器外層、變速器裡襯）、實驗室（石棉芯網）等都有使用。臺灣直至2018年才完全禁用，但環境中的石棉已經無所不在，這些既已存在的目前仍無法可管，但只要生活暴露石棉的風險存在，惡性胸膜間皮瘤對個人生命健康的威脅就無可避免。
惡性胸膜間皮瘤的腫瘤細胞轉化自胸膜（Pleura）間皮的間皮細胞（Mesothelium），間皮作為提供潤滑保護襯裡的角色，覆蓋在胸腔、腹腔、心包腔內和器官的接觸面上，使其相互之間都能得到良好保護，不會磨損受傷。
惡性胸膜間皮瘤被劃分成三個主要類型：佔50~70%的上皮樣（Epithelioid），佔20~35%的雙相混雜（Biphasic）與佔7~20%的肉瘤樣（Sarcomatoid），後二者又可合稱為非上皮樣（Non-epithelioid）類型。治療方式主要有外科手術、放射治療與化療三種，一般而言上皮樣類型的預後存活率高，而非上皮樣類型的預後存活率很低，即使採用新型放療後間皮瘤手術（Surgery for Mesothelioma After Radiation Therapy, SMART），先進行放射治療縮小腫瘤體積後再以外科手術清除，對於非上皮樣類型的治療效果一樣不佳。
詹梅麟醫師的主題研究重心就是要找出非上皮樣類型惡性胸膜間皮瘤為何對目前可行治療方式具有耐受性的原因，作為未來開發新的治療方式之參考，以提高病人的存活率。
有證據認為腫瘤中有一小群細胞是癌症幹細胞，具有更高的致瘤性（Tumorigenicity，導致腫瘤發生的可能性）和對化療與放射治療的耐受度，可能導致治療後癌細胞再度增殖。之前已發現糖皮質激素誘導的腫瘤壞死因子受體相關蛋白配體（Glucocorticoid-Induced TNFR-Related Ligand, GITRL, TNFSF18）能被化療和放射治療誘導表現，可作為在小鼠間皮瘤模式中與化療或放射治療耐受度相關的幹細胞樣細胞之標誌物，並能與其同源受體（GITR）相互作用產生下游和反向信號。
在小鼠腫瘤模式中給予GITR激動劑已被證明能提高存活率，甚至通過活化免疫反應消滅腫瘤，但癌細胞與微環境間GITR／GITRL的交互作用可能為癌癌細胞所利用來做為產生免疫逃逸的機制。由於尚未在實體腫瘤中研究GITR／GITRL對癌細胞的作用，詹梅麟醫師計畫找出GITR／GITRL作為間皮瘤治療耐受度的潛在機制之作用。他首先由三種間皮瘤細胞株開始找尋線索，分別為上皮樣（CRL5820）、雙相混雜（CRL5915）與肉瘤樣（CRL5946）。分析比較後發現肉瘤樣間皮瘤細胞株（CRL5946）同時表現GITR和GITRL，與另外兩者相比具有更高增殖率、化學抗性和放射抗性，這些結果指出GITR和GITRL可能在肉瘤樣間皮瘤進展機制和對常規治療耐受度中扮演重要角色。
化療和放射治療會增加以上三種間皮瘤細胞中GITR和GITRL的表現。肉瘤樣間皮瘤細胞株內根據GITR和GITRL表達與否存在三種不同亞群：GITR＋GITRL−、GITR−GITRL＋和GITR−GITRL−，個別分離後，無論體外培養或注射在小鼠體內培養，前兩組細胞都更容易聚成大型球體（癌症幹細胞的特性會形成球狀細胞群），另外體外培養發現這三個亞群分佈最終都會恢復到原本一致的平衡，這表明GITR−GITRL−、GITR＋和 GITRL＋細胞之間存在隨機互變特性，但控制機制尚未清楚。
由於GITR和GITRL的表現與癌細胞增殖形成腫瘤有關，詹梅麟醫師使用拮抗性GITR中和抗體檢查GITR和GITRL在體內體外細胞增殖和致瘤性的功能，這種抗體可防止GITRL與GITR結合從而阻斷兩者媒介的信號。重複以上實驗，結果證實經抗體處理後的肉瘤樣癌細胞能有效被抑制，GITR／GITRL媒介的信號途徑被證實有助於小鼠的細胞增殖和致瘤性。接著相同實驗改以惡性胸膜間皮瘤患者來源的異種移植物（Patient-Derived Xenografts, PDXs）植入小鼠體內，病人腫瘤類型分別為上皮樣與肉瘤樣，結果與之前一致，但意外發現GITR中和抗體能顯著抑制肉瘤樣組的腫瘤生長，但不抑制上皮樣組的腫瘤生長，證實GITR／GITRL媒介的途徑對於高GITR和GITRL表達的肉瘤樣間皮瘤細胞增殖很重要。
最後，詹梅麟醫師將結果與經過放療後間皮瘤手術的患者比較分析GITR和GITRL水平對存活率的影響是否一致。在非上皮樣患者中，存活率與GITR水平呈負相關，在上皮樣患者中則相反。將患者分為GITR／GITRL高表達或低表達組別，非上皮樣患者中，GITR高表達有更差存活率;上皮樣患者中，GITRL高表達有更好存活率。結論GITRL／GITR媒介的途徑可能對上皮樣惡性胸膜間皮瘤的生存產生不利影響，與實驗結果不完全符合。這些觀察結果為免疫療法發展提供重要信息，針對免疫系統抗體可能對腫瘤細胞和免疫細胞產生相反影響導致治療失敗。
對於本次研究中GITR／GITRL途徑在上皮樣與非上皮樣惡性胸膜間皮瘤的相反作用，詹梅麟醫師認為惡性腫瘤能反客為主，將活化免疫細胞的生長因子轉為促進自身細胞增長形成自分泌循環並抑制免疫細胞活性以逃避免疫攻擊，免疫檢查點抑制劑（Checkpoint inhibitor）癌症免疫治療方法也會出現反效果，可能兩者有相似之處。免疫系統有個「煞車點」稱為免疫檢查點，免疫細胞表面有PD-1，癌細胞表面若有PD-L1，PD-1與PD-L1結合就會產生剎車效果使免疫細胞無法殺死癌細胞，使用免疫檢查點抑制劑打開「煞車點」就能讓免疫系統攻擊這類癌細胞，詹梅麟醫師推測這類癌細胞可能演化出類似模式反利用免疫檢查點促進自身對治療的耐受度與促進細胞增殖，他表示癌細胞、免疫細胞與免疫治療間的互動關係將是他未來的研究重心，斷絕癌細胞的可能生路才能讓病人重拾健康。
「你已將生命的道路指示我，必叫我因見你的面得著滿足的快樂。」《使徒行傳 2:28》。祝福詹梅麟醫師的研究發現為許多承受惡性癌症侵擾的患者找到幸福的生機。◎