■臺北院區心臟內科資深主治醫師蘇正煌
所謂的基因治療(gene therapy)意指將核酸片段傳送入細胞內以達成預防或治療疾病的臨床治療方法。基因傳送(gene delivery)意指類似的操作方法但操作模式可為試管內(in vitro)、活體外(ex vivo)或活體內(in vivo)，並不限於人體內之臨床治療或實驗模式。
基因治療及基因傳送之意義
簡言之，基因傳送是為了達成某種臨床疾病之基因治療目的必要實驗工作。目前基因治療被限制僅能運用於人體體細胞，基於倫理及安全方面的理由，世界各國並不建議施行基因治療於生殖細胞。
基因治療之可用技術及規範
基因治療需藉由「載體」(vector)以傳送所需基因至體細胞內。目前「載體」區分為病毒性(占70%)及非病毒性(占30%)兩大類。前者基因傳送效能高但細胞毒性強，例如傳送入人體可能產生嚴重免疫及發炎反應；後者反之，效能雖低，但相對安全性較高。
目前常用的病毒性載體有反轉錄病毒(retrovirus)載體、腺病毒(adenovirus)載體及腺相關病毒(adeno-associated virus)載體等；常見的非病毒性載體有微脂體(liposome)及聚合物(polymer)等，非病毒物理
性基因傳送尚包括基因槍(gene gun)、電洞法(electroporation)及超音波(ultrasound)等方法。
非病毒性載體與非病毒物理性基因傳送法由於相對毒性較低，經常被配合運用以增加基因傳送率。
在台灣，基因傳送或基因治療實驗的進行尚處於非常初步的階段。
依據行政院衛生署法規，基因治療的施行必須限制於具有「優良製造規範(good manufacturing practiec)」證書的醫學中心且符合倫理及安全規範，而經由具有豐富經驗的醫師或研究工作者來操作。
例如腺病毒及反轉錄病毒載體各宜在P2及P3級實驗室內操作；此類設備通常僅設立於醫學中心以上教學研究單位。
臨床治療模式
文獻上，可見基因治療施行於一些動物或人體心臟血管疾病模式。以單基因疾病而言，可運用於家族性高膽固醇血症；以後天疾病而言，可施行於動脈硬化、心臟衰竭、支架後及心臟繞道手術後血管狹窄。
例如於1999年，Mann MJ 等人發表首次前瞻性基因治療文獻於原發性週邊血管繞道手術後狹窄高危險群患者，將轉錄因子陷阱DNA(E2F-decoy oligonucleotide)於人體外(ex vivo)傳送入(pressure-mediated transfection)下肢靜脈移植替代物(saphenous vein graft)，然後靜脈移植替代物經由手術接回患肢。一
年後，E2F-decoy組與對照組之下肢靜脈移植替代物產生原發性血管狹窄率各為29%及69%，有相當明顯差異
。
目前並有頗多實驗運用基因治療觀念施行血管新生(angiogenesis)術於冠狀動脈疾病心肌缺氧組織及周邊
血管狹窄缺血病變區而改善實驗動物或臨床患者症狀。
血管新生於心臟血管領域中顧名思義為在缺血(或缺氧)組織細胞中，傳送入「管增生基因」如纖維母細胞
生長因子(fibroblast growth factor)基因，血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor)
基因及肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor)基因等，使血管增生以改善局部血管灌注，從而改善
症狀，例如可顯著改善周邊血管病變患者的跛行及運動耐受性；又如可明顯增加缺血性心臟病患者(如穩定
性心絞痛)的局部心肌血氧濃度並改善心臟功能及生活品質。
例如於2002年，Grines et al等人發表重要前瞻性文獻(AGENT 1 trial)，利用一個複製缺陷(
replication-defective)的腺病毒載體攜帶人類纖維母細胞生長因子基因，此病毒基因載體或安慰劑以經
冠狀動脈單一次注射入七十九位慢性穩定性心絞痛(chronic stable angina)患者體內。
四周後，相對於接受安慰劑患者，病毒基因載體注射患者運動時間(exercise treadmill testing)有延長
傾向(p=ns)。在超過300天的追蹤期間，兩組間之併發症發生並無明顯差別。
在次年同一作者的另一篇報告中(AGENT 2 trial)，運用不同量但相同毒基因載體之經冠狀動脈注射入五十
二位穩定性心絞痛(stable angina)患者體內。八周後，病毒基因載體注射患者之心肌缺血面積顯著減少
(p<0.001)；安慰劑組患者並無差別。觀察期間並無永久性不良反應發生。
展望
近年來由於幹細胞生物科技的快速發展，為缺血性心臟疾病末期心衰竭患者帶來無限希望。幹細胞是一
種具有發展成多種人體器官細胞潛能的原始細胞群。藉由在人體冠狀血管注入自體(autologous)幹細胞，
經由血管新生(angiogenesis or vasculogenesis)等機轉而大幅提升此類患者的生活品質及心臟收縮功能
，國外初步人體實驗結果並未發現明顯不良反應或導致患者死亡。
此結果雖然尚未能達到進入討論降低患者死亡率之重大目標，但是已為此類心臟疾病末期患者之治療模式
開啟劃時代的變革。
我們希望在不久的將來，藉由動物模式的建立及人體實驗來結合基因治療及幹細胞血管新生治療，以進一
步造福心臟血管及周邊血管疾病的廣大患者群。
蘇正煌
馬偕紀念醫院心臟內科資深主治醫師
英國雪菲爾大學臨床科學中心哲學博士