■淡水院區醫學研究部研究員陸中衡
梁德城醫師是國內有名的小兒血液病專家，對於治療兒童血液癌症非常有經驗。梁醫師與馬偕、長庚醫療研究團隊於今(2013)年在國際知名的血液研究雜誌Blood (期刊影響指數：9.060)發表論文：Cooperating gene mutations in childhood acute myeloid leukemia with special reference on mutations of ASXL1, TET2, IDH1, IDH2, and DNMT3A. Blood 121:2988-2995, 2013.，討論表觀遺傳基因(Epigenetic genes)與兒科急性骨髓性白血病(Acute myeloid leukemia; AML)之關係。
問：孩童型急性骨髓性白血病(孩童型AML)與成人型急性骨髓性白血病(成人型AML)的差別？
答：急性骨髓性白血病是指血液、骨髓中不成熟的髓性白血球在短時間內快速的增加，而影響到骨髓內正常白血球的生成。孩童型AML在孩童癌症中非常重要，約占孩童癌症總數的8%，而造血系統相關的癌症更在孩童癌症中約占35%。成人型AML雖然總數上要比孩童型AML多，但是比例上就要小很多；而且成人型AML與環境、年齡因素的相關性較強，影響的基因數目也比較多。孩童型急性骨髓性白血病的發生原因並不是那麼清楚。
問：表觀遺傳基因突變對急性骨髓性白血病的影響？
答：所謂「表觀遺傳」是指除DNA序列以外的影響因子(如DNA鹼基上的甲基化、染色體上組蛋白(histone)胺基酸的特化等)會影響到基因的表現。而表觀遺傳基因就是控制這些影響因子活性的基因。根據梁醫師的了解，表觀遺傳基因突變對成人型AML影響比較大，且病人預後比較不好。本篇論文就是探討表觀遺傳基因突變對孩童型AML的影響。論文中首次報告表觀遺傳基因ASXL1, TET2對孩童型AML的影響，發現ASXL1基因突變(2個病例)與TET2基因突變(3個病例)都與第8號染色體轉位到第21號染色體[ t(8;21)]同時發生；並且IDH1基因突變(2個病例)都具有相同的M0亞型。
問：遺傳突變與孩童型AML的相關性為何？
答：基因依其特性可分為四組；第一組為與血液細胞增生功能有關的基因；第二組為與血液細胞分化功能有關的基因；第三組為細胞凋亡、致癌基因；第四組為表觀遺傳基因。本篇論文對206例原發性孩童型AML病例做了19個與AML相關的基因的篩檢，發現56.8%的病例至少有一個基因突變；51%的病例帶第一組基因突變；13%的病例帶第二組基因突變；6.8%的病例帶第三組基因突變；5.6%的病例帶第四組基因突變。哈佛的兒童血液專家認為孩童型AML可能是由第一、第二組基因突變所引起，但是按照本篇論文的實驗結果，孩童型AML的發生原因可能更複雜。
問：孩童型AML的治療方案有哪些？
答：在台灣，孩童型AML的治療方案分為兩種，97A與97B，分別由梁醫師及高醫團隊所設計。當初97A與97B治療方案分別交給全台灣各一半的醫療院所對孩童型AML做治療，後來發現97A的治療效果比較好(大於50%的存活率)，所以現在全台灣約有75%的醫療院所都採用97A治療方案來治療孩童型AML。然而，全世界的小兒科醫師一般都不會以基因突變的種類作為選擇孩童型AML治療方案的唯一考量(少數例外如將FLT3-ITD基因突變列為治療方案的考量，或第5號、第7號染色體少，列為不易治療的病例。)，而是檢查微量殘存白血病細胞做為治療的指引；並減少病人感染的機會，增加病人的存活率。
而治療的目的就是希望病人能夠有最好的預後，當然某些如唐氏症、第15號染色體與第17號染色體的轉位預後最好，MLL-PTD、TP53的突變預後最糟。
本論文雖為206例原發性孩童型AML病例，做了詳細的基因突變研究，但是因為每個個別基因突變的病例數目太少，並不足以顯現出有意義的統計相關性，也因此無法判定基因突變與病人預後的關聯性。
本篇論文的重要性
本篇論文嘗試探討孩童AML的致病機制，共檢查206例原發性孩童型AML病例，各病例19個基因突變的分子診斷，其中並包括5個表觀遺傳基因的突變圖譜。如前所述，梁醫師團隊是首先報告ASXL1, TET2基因突變對孩童型AML的影響，及ASXL1, TET2, IDH1基因突變可能與孩童型AML亞型的發生有關。孩童型AML病例有表觀遺傳基因突變，其預後也許不會如成人型那麼糟，孩童型AML所相關之基因突變也不如成人型AML那麼多。
問：最後請梁醫師分享對院內年輕臨床醫師的鼓勵
答：不敢當。梁醫師建議不要太相信教科書與老師所告訴的醫學知識，因為科技實在發展得太快，一些醫學新方法的發展就很可能推翻大家幾十年所相信的定理。病人是醫師最好的老師，大家仔細的觀察、合理的思考、再加上適當的文獻查閱，或許就可以提出對疾病新的假說，再努力加以證實，就變成很好的研究了。病例報告只是觀察、描述病狀，大家應該更深層思考疾病的致病機轉，梁醫師認為這才是臨床工作者最重要且有挑戰性的工作。◎