■醫學研究部助研究員陸中衡
醫學研究部中的輸血醫學組組長林媽利醫師是研究紅血球起家的，在她的任內共有三位研究者做紅血球的研究，分別是鮑博瑞先生、余榮熾博士與許淳欣博士。
鮑先生是愛爾蘭裔的英國人，來台一面宣教，一面建立起台灣紅血球定型的方法與國人紅血球抗原的分布調查。余榮熾博士是位生化學的專家，一手建立起台灣紅血球抗原表現機制的研究，現在余博士任職於台大生化所，已為台大的正教授了。
而許淳欣博士畢業於美國約翰霍普金斯大學的生物物理系，以往研究細胞膜上傳導離子進出的通道(ion channel)，因此對細胞生理的研究頗有心得。林醫師延攬她，希望她在紅血球抗原的功能上做深入的研究。
許博士是2004年來到實驗室，五年來看著她努力為研究去旁聽學習、到院外甚至國外的實驗室做實驗、申請計畫、為經費傷腦筋、指導助理做實驗、重做實驗等等，看著她由一位剛從學校出來的博士到現在有一篇論文在Blood刊出，真是有很多的感觸。
讓我想到以前曾聽到一位教授說：博士就應該可以解決任何學術上的問題。看到許淳欣博士，覺得那位教授講的蠻有道理的。且讓我們來看看她的故事。
問：告訴我們這篇Blood論文是怎樣開始的？
許淳欣(以下簡稱許)：林媽利醫生開始時給了我兩個台灣很特別的血型要我研究，一個是Lewis，一個叫Miltenberger。
Lewis血型的表現與腸胃疾病有些相互關係，但其中原因並不清楚。林醫師後來又把米田堡(Miltenberger)的研究責任交給我，因為台灣人米田堡血型的複雜性很高又很特別，在世界上白種人與日本人具有該血型的比例約百萬分之一，中國北方人也差不多這個比例，可是在中國東南沿海，東南亞大陸或島嶼(泰國、越南、馬來西亞)，則該血型頻率變高、複雜性變大，像在台灣原住民阿美族中的比率高達90%，台灣一般人也有約3-6%的頻率，以輸血而言，這個血型在台灣人中是很重要的。
剛開始時我對這個研究也不知道要做什麼，林醫師從一堆古書中找出有關米田堡的章節給我看，那些章節全部都是型別鑑定，難道它的存在就只為了引起輸血反應嗎？
一開始不知從何開始，所以用蛋白質體學來尋找研究方向。我的想法很簡單，就是用免疫沉澱的方法把米田堡抗原蛋白質體都抓下來，然後送去做質譜鑑定。
一開始的失敗就是為了保留血球表面上厚厚的醣結構(glycocalyx)來作分析，沒想到送了好幾個地方都做不出來，有回送到一間要價頗高的私人公司去做蛋白質譜鑑定，還把那家公司的分析column弄塞住了。最後決定簡化研究方向，把醣結構都切掉，也找約翰霍普金斯大學蛋白質體中心的教授合作，用當時剛發展出的iTRAQ技術作蛋白質體的鑑定和定量分析。因為有該中心的專家幫忙，我們找到20幾個蛋白，得到很完整的分析結果。結果發現帶米田堡血型與對照組最明顯的差異就是紅血球表面上Band 3量的改變(Band 3 是紅血球上傳遞bicarbonate與氯離子進出的通道，它主控二氧化碳的代謝效率) 。
Band 3 跟 glycophorins (米田堡血型的蛋白)是血球上最主要的蛋白，因為量多，取得方便，所以在幾十年前就有人在做這二種蛋白的研究。後來有人用knockout和transgene的方法，探討這兩種膜蛋白的功用，發現Band 3 功能對紅血球細胞很重要，把Band 3基因剃除後，老鼠胚胎便無法存活，紅血球的形狀也變得很奇怪。把glycophorin拿掉，則對個體影響不大。不過，glycophorins 可以影響Band 3在細胞膜上的表現量。
問：在做完iTRAQ 後，你又做了那一些功能的研究?
許：以往研究者做完蛋白質體的鑑定定量後，只用Western Blot或共軛焦顯微鏡確認蛋白表現是否如同預期。我更有興趣的是這結果在生理上的意義。於是針對Band 3的三個主要功能深入：(1)交換紅血球內外bicarbonate跟Cl離子的交換；(2)穩定紅血球內的pH；(3)支撐紅血球形狀。
我們發現這些特殊血球有較佳的二氧化碳代謝能力。因為傳導細胞內外bicarbonate的緣故，Band 3也負責調節細胞內pH，我們發現這些特別血型的細胞，在環境(細胞膜外)pH的變化下，能更穩定細胞內pH的相對變化。
問：可否談談這篇論文的意義？
許：對社會學或族群而言，帶米田堡型的人可以容忍體內較多的二氧化碳產生，調節血球pH的能力也較佳。可想而知，有這血型的人體力耐力應更好。
例如，阿美族中約有90%的人帶有米田堡血型，而台灣從過去到現在很多厲害的運動員都是阿美族人。另者，因為這種血球pH調節能力較佳，在過去，那些人可能也對瘧疾病原侵入較能承受，因為瘧疾會造成細胞acidosis，使紅血球無法代謝，而帶有米田堡型的細胞較不易acidosis。對我們研究而言，以往完全不知道的血型功能，可以由蛋白質體的方法(functional proteomics)來發掘方向。我們也開始用這方法，研究台灣人另一特別的血型Lewis和肝膽腸胃癌症的相互作用。希望以這樣思路可以對本土特殊血型—它們和疾病的交互作用，有更多的了解。為這幾種功能的研究，我也改良發展出兩種新的方法，利用螢光而非危險的放射性同位素，直接偵測紅血球裡氯離子與pH的變化。
問：未來的研究方向是什麼？
答：除了現行研究Lewis血型和肝癌演變過程中的交互作用，我們也延續米田堡血型的研究。我們偶然間發現許多前所未見的glycophorin轉錄RNA，它們在複雜的米田堡血型類別上，有甚麼樣的意義呢？我希望能解釋這迷團。
因為我來自生物物理的領域，對研究結果總期盼能有satisfying的根本解釋；像教科書或論文中很多相關性(correlation)的研究，其實往往只要忍耐多加把勁再深入一點，答案有時就浮現出來了。
幾年前，約翰霍普金斯大學和新加坡合作，要在新加坡發展頂尖的生醫研究，但沒多久約翰霍普金斯大學團隊即撤離新加坡，因為雙方對研究的理念大不相同。
若以做生意的態度加碼在研究，眼不見成效時便無法再撐太久，於是還在醞釀或進展中的東西常常會被認為是沒什麼價值。所以參與研究者的態度和忍耐力非常重要，因為研究的本質在於發掘和了解真象。